Los científicos están desarrollando una nueva ola de terapias genéticas para regenerar el corazón, ofreciendo esperanza para tratar la insuficiencia cardíaca, una condición debilitante y común. El primer ensayo clínico destinado a hacer crecer nuevas células del músculo cardíaco ya está en marcha, y las empresas están desarrollando al menos otras cuatro terapias genéticas regenerativas para afecciones cardíacas.
“Estos son los primeros estudios en humanos que llevan la regeneración a la clínica”, dice Andrew Baker, investigador de terapia génica en la Universidad de Edimburgo, Reino Unido, que no está afiliado a estos esfuerzos. “Es un momento muy emocionante”.
Un camino lleno de desafíos
Pero la emoción se ve atenuada por la cautela. El corazón de los mamíferos es malo para repararse a sí mismo y “es notoriamente difícil de manejar cuando se trata de esfuerzos para regenerarlo”, dice Sean Wu, cardiólogo de la Universidad de Stanford en California. Algunos científicos no están convencidos de que los datos que respaldan el ensayo clínico existente muestren una regeneración real en forma de división celular. Y los esfuerzos para regenerar el corazón aún están perseguidos por una controversia que llevó a la retracción de al menos una docena de artículos y al cierre de un laboratorio de alto perfil.
Desarrollar una terapia génica en este campo será difícil, dice Antonio Abbate, cardiólogo de la Universidad de Virginia en Charlottesville. Pero “tenemos que investigar porque, eventualmente, lo lograremos”.
¿Qué es la insuficiencia cardíaca?
La insuficiencia cardíaca ocurre cuando el órgano no puede bombear suficiente sangre para las necesidades del cuerpo. La condición se está volviendo cada vez más común en algunas naciones. En Estados Unidos, por ejemplo, se espera que la prevalencia aumente un 50% en los próximos 15 años. Los pocos medicamentos existentes tratan los síntomas sin solucionar la raíz del problema: el corazón está demasiado rígido para llenarse adecuadamente de sangre o demasiado débil para bombearla.
Primeros intentos: mejorar la contracción
El primer ensayo de una terapia génica para la insuficiencia cardíaca, lanzado en 2007, no estaba destinado a regenerar el corazón. En cambio, intentaba mejorar la capacidad de las células del músculo cardíaco, o cardiomiocitos, para contraerse, un movimiento que impulsa la acción de bombeo del corazón. Los participantes recibieron una dosis de virus que contenían un gen que ayuda a mejorar la capacidad de los cardiomiocitos para almacenar calcio, crucial para la contracción celular. Pero la terapia no extendió la vida de los participantes. El desarrollador académico del ensayo atribuye su fracaso al hecho de que la tecnología de fabricación de virus aún estaba en una etapa temprana en ese momento, e inició dos ensayos más de terapias dirigidas a la misma vía en 2020 y 2024.
Enfoque regenerativo: hacer que las células se multipliquen
Ahora, los investigadores se esfuerzan no solo por mejorar la función de los cardiomiocitos, sino también por persuadir a estas células para que proliferen, con la esperanza de que aumentar el volumen del corazón restaure su vigor. La primera terapia regenerativa de este tipo en llegar a ensayos clínicos utiliza un virus para transportar fragmentos de ARN a los cardiomiocitos. El ARN se une a un gen llamado SAV1, que codifica una proteína que limita la división celular. La unión evita que el gen se exprese a un alto nivel, liberando así un freno en la proliferación celular.
En ratones y cerdos tratados con este método, se observó que los cardiomiocitos se dividían, dice James Martin, biólogo regenerativo del Instituto del Corazón de Texas en Houston, quien lideró el trabajo. Martin también es director científico de Medley Therapeutics, una empresa de biotecnología en Laguna Hills, California, que busca desarrollar la terapia. En un modelo porcino de ataque cardíaco, la terapia mejoró la fracción de eyección del corazón, una medida de cuánta sangre bombea cada latido, en un 14%, según un estudio coautorado por Martin.
Estos datos ayudaron a convencer a los reguladores estadounidenses para aprobar un ensayo clínico, que comenzó en junio. Algunos académicos han elogiado este estudio y trabajos relacionados. “Todos los datos en animales pequeños que he visto parecen, y estoy familiarizado con el trabajo, realmente buenos y convincentes”, dice Deepak Srivastava, presidente de Gladstone Institutes, una organización de investigación biomédica en San Francisco, California.
Escepticismo y controversia
Pero algunos investigadores son escépticos. Martin y su equipo se basan en parte en observaciones de ADN replicándose para concluir que los cardiomiocitos en sus modelos porcinos se están dividiendo. Pero los cardiomiocitos a veces forman un segundo núcleo para aumentar su producción de proteínas, y puede ser difícil distinguir esas células de las que han formado un segundo núcleo para prepararse para la división celular, dicen algunos investigadores. Abbate señala que muchos estudios, incluido el de Martin, comparan animales tratados con aquellos que no recibieron tratamiento, en lugar de aquellos que recibieron el estándar de atención.
Martin reconoce que a algunos investigadores les gustaría ver más evidencia de división celular y que sus animales de control no recibieron medicamentos que son el estándar de atención. Dice que utilizó los mejores métodos disponibles y que la tecnología ha madurado lo suficiente como para que los ensayos en humanos sean la única forma de proporcionar respuestas. Las preocupaciones no sorprenden a Martin. “La realidad es que a algunas personas nunca las convencerás”, dice. En parte, dice, eso se debe al pasado controvertido del campo.
Perspectivas futuras
A pesar de los desafíos, el campo avanza. Con múltiples terapias en desarrollo y el primer ensayo regenerativo en humanos en marcha, los próximos años serán cruciales para determinar si estas estrategias pueden traducirse en tratamientos efectivos para millones de personas que sufren insuficiencia cardíaca.
